十月，吕蒙为隐蔽企图，称病返回建业，途经芜湖，陆逊前去拜见。
陆逊对吕蒙说：“关羽自恃他的骁悍之气，欺凌别人。
刚刚开始有大功，就意气骄横志向狂肆了。他忙于北进，未存戒心于我。
他若听到您病重，必然更加不为防备。如今，出其不意进攻，自然可以擒获他。
您见到至尊，应好好计划。”吕蒙为防止计划泄露，
便敷衍道：“关羽勇猛，难以和他为敌，并又据有荆州，施加恩信，
再加上他刚刚开始立功，胆势更盛，不是可以图谋的对象。”
吕蒙回京，孙权问谁可以替他在陆口指挥，
吕蒙回答说：“陆逊思虑深远，才能足以担负重任，从他的谋虑来看，
将来定可以大用。而现在他还不太出名，不是关羽所畏忌的，
要找接替我的人，没有比他更恰当的了。
如果要任用他，应当让他对于外界隐蔽起来，不出头露面，
而在暗中观察形势，寻找机会，然后定可以成功。”
孙权当即拜三十六岁的陆逊为偏将军、右部督代替吕蒙。
陆逊至陆口，即写信给关羽，陆逊利用关羽骄傲自大的弱点，
在书中以卑下的言辞写信吹捧关羽，赞赏他的功德，表示自己对他的仰慕，
并且表示绝不与关羽为敌。关羽看信后，甚为轻视陆逊，愈发大意，
完全丧失对东吴的警惕。把留守后方、用于提防东吴的军队调至前线，全力对付曹操。
这时，关羽虽然在前线取得节节胜利，但他的后方却危机四伏。
关羽刚而自矜，引起了部下的不满。
]留守江陵、公安的将领麋芳、傅士仁因军资供应不及时，
关羽声言要惩治他们，麋芳、傅士仁不堪忍受，顿生异心。
这些情报，陆逊都了如指掌。
陆逊见破关羽时机已经成熟，立即上报孙权，孙权于是征讨关羽，
命吕蒙与陆逊为前部攻克公安、南郡。陆逊则长驱直入，
被孙权任命为宜都太守，拜抚边将军，封华亭侯。
刘备任命的宜都太守樊友弃城而逃，其它据点的长吏和各部首领都望风而降。
接着，陆逊又派将军李异、谢旌等率三千人攻刘备将詹晏、陈凤。
李异率水军、谢旌率步兵，击破詹晏等部，俘陈凤；
又率军大破房陵太守邓辅、南乡太守郭睦。秭归大族文布、邓凯等招聚夷兵数千人，
企图抵抗陆逊军。陆逊再次令谢旌攻讨文布、邓凯，二人逃走，关羽任用他们为将。
陆逊派人前去诱降，文布率众而降。陆逊部所向披靡，势如破竹，
占领了秭归、枝江、夷道，守住了峡口，堵住了关羽退回益州的大门。
当关羽得到消息，匆匆忙忙从樊城撤军的时候，公安、江陵已经被麋芳、
傅士仁献给了吴军。关羽军进退维谷，走投无路，疲于奔命，军心动摇。
关羽只得领兵退守麦城，十二月，关羽率少数骑兵从麦城突围逃窜，
被吴将潘璋部司马马忠擒获并斩首。
在此役中，陆逊前后斩获招纳关羽军数万人，孙权即拜陆逊为右护军、
镇西将军，进封娄侯，镇抚荆州，孙权嘉奖陆逊的功德，
让扬州牧吕范征辟他为别驾从事，举茂才，
以使其得到本州的举命，彰显自己赐予他的殊荣。
黄初元年（220年）十月，曹丕篡汉称帝，改元黄初，翌年（221年）四月，
刘备也在蜀中称帝。与此同时，孙权移镇于鄂，改名武昌。
陆逊主张延纳荆州新附的士人，孙权采用了他的意见。
黄初二年（221年），刘备不顾诸葛亮、赵云等群臣劝谏，决意伐吴。
七月，刘备亲统大军沿江东进。孙权派遣使者请和，刘备不同意。
当时陆逊与李异、刘阿等屯驻在巫、秭归，被蜀汉将领吴班、冯习攻破。
刘备又派遣使者前往武陵，邀请五溪“蛮”发兵相助。
黄武元年（222年）正月，求胜心切的刘备派吴班、
陈式督率水军深入夷陵地区，封锁长江两岸。
二月，他亲率诸将自秭归，经崎岖山道，进至夷陵一带，坐镇猇亭督师。
蜀汉军从巫峡至夷陵沿路扎下了几十个大营，还命黄权为镇北将军，
率江北诸军进抵夷陵以北与江北吴军相拒，并监视魏军动向，以防袭击；
命侍中马良部进驻武陵郡，策应反吴投蜀汉的五溪“蛮”首领沙摩柯部，威胁吴军侧翼。
不久，刘备派前部督张南率兵围攻驻守夷道的孙桓。
吴军诸将请求陆逊派兵增援，说：“孙安东是至尊的同族，
他受到围困，怎能不去救援？”陆逊知夷道城坚粮足，有意让其牵制蜀军，
而坚持不予分兵。便函回答说：“孙安东得到官兵拥戴，城池坚固粮草充足，
没有什么令人担忧的。待我的计谋全面施行，即使不去救他，他的围也自然被解。”
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