1651年1月20日，郑芝龙接受清廷敕封，获靖海王爵位，封闽粤总督。
1651年1月27日，郑芝龙出动大小舰船三百余艘，突至广州，对游曳在珠江江面上协守广州城的齐国水师舰队发动突袭。
虽然已得悉郑芝龙降清，但齐国水师舰队未曾想到郑军水师会来得如此之快，数量如此之众，再加上江面水域狭窄，在面对众多郑军水师船只的四下围攻，齐国水师舰队顿感到难以招架，只能以猛烈的炮火轰击郑军船只，试图杀出一条血路，努力摆脱郑军船只的纠缠，驶入外海。
一番苦战后，齐国水师舰队在损失一艘专业战舰，八艘中小型武装桨帆船后，狼狈逃至伶仃洋，随后转向西南，往琼州府（海南岛）崖州（今三亚市崖州区）暂时停靠休整。
逐退齐国水师舰队后，郑军水师迅速驶入广州水城附近，助潮州总兵郝尚久部清军一万余人登陆上岸，随即与清军对广州发起猛烈进攻。
1月28日，清军集中炮火轰击西北角城垣数日后，使该处城墙轰塌三十丈，尚可喜、耿继茂亲临前线督战，指挥清军从阙口攻入城内，明总兵范承恩率部投降，引导清军迅速杀入内城。
明广东总督杜永和见大势已去，率领部将张月及水师总兵吴文献、殷志荣等俱由水路欲逃往琼州，大小船只数百余一时奔窜出海，但遭到郑芝龙水师船队拦截，俘杀官兵及百姓数万人，杜永和、吴文献溺毙，殷志荣降。
因为清廷已发下谕令，广东克复后，阖省均会移交于郑芝龙，加之城内军民抵抗时间长达一年，尚可喜、耿继茂“怒其民力守”，遂下令屠城，“城前后左右四十里，尽行屠戮”，一直延续十二天，死者五十余万人（史载庚寅之劫，广州死难达七十余万）。事后，广州城内几无活口。
2月15日，郑芝龙部水师舰船四十余艘，攻齐国所辖汉兴岛（今日本宫古岛）、兴和岛（今日本石垣岛），为守军岸防火炮逐退。
2月25日，郑芝龙遣水师船队一百余艘，北上往攻蓬莱、长山岛，亦为岸防火炮击退，但长山岛与登莱之间物资和人员联系，被郑军水师所隔断。
在汉洲本土收到郑芝龙降清和广州被屠的消息，已是三月中旬了，齐王闻报后，先是愕然，随即狠狠地砸了一件本土烧制的精美瓷器，狠声说了一句：“寡廉鲜耻之人，行虎头蛇尾之事，白瞎了一把好牌！”
发怒也好，鄙视也罢，但事实上，郑芝龙降清却给齐国带来了最为严重的威胁，不仅使得登莱地区原本拥有的海上优势，瞬间化为乌有，反而要时刻担心长山岛、登莱、济州岛，以及数个虾夷地和外东北建立的据点会随时遭到清军的攻击，情势变得极为被动起来。更为严峻的是，齐国自大明的移民源头和途径路线，可能也会遭到郑芝龙的致命威胁。
“面对这种局面，你们参谋部是什么建议？”紧急召开的军民两政联席会上，内阁总理潘其风沉声问道。
“鉴于郑芝龙降清，我们齐国水师舰队于大明沿海将遭遇郑军水师的阻击和袭扰，同时也对我们移民工作带来严重的威胁。对此，我们参谋部建议，不待六月东南季风来临，立即抽调大批战船前往大明海域，对郑军水师发起攻击，”参谋部副总长兼战略司主事崔少川说道：“另外，抽调部分舰队和军队，进攻郑氏控制的吕宋和台湾，同时，截断他们往来日本的贸易。最后，以南平（今越南金兰市）、琼州府基地，攻广东、福建沿海。”
“以我们目前的水师实力，能做到对郑氏的全面进攻吗？”潘其风皱眉问道。
要知道，郑芝龙可不是荷兰东印度公司，他目前据有福建全省、浙南沿海，以及广东沿海大片地盘，拥众千万，兵力十万，大小船只千余艘。而齐国要是跨越万里，仅以数十艘战船、千余兵力就对郑芝龙发动全面进攻，恐怕会力有不逮吧。
“近十年时间，郑芝龙往吕宋移民二十万，往台湾移民二十五万，但因为缺乏必要的物资供给和安全卫生保障，逃往率和死亡率都非常高。同时，郑氏对两地的移民管理方式上，也显得比较粗放和随意，大多数的移民均被郑氏约束在民屯当中，不仅没有像样的工业生产，就是倚为基本的农业生产，其效率也比较低下，所产粮食勉强自给，无法对福建和广东提供有效的支持。”
“据黑衣卫侦得，郑氏在吕宋主事之人，为郑芝龙从子，郑彩。其人贪婪无度，肆意压榨当地移民和附近土人，矛盾非常激化。整个吕宋驻有郑军五千上下，分别驻守于龙州（今菲律宾马尼拉）、分州（今菲律宾卡兰巴市）、江州（今菲律宾八打雁市）、安北（今菲律宾北部拉瓦格市）等几个关键据点。郑军于台湾主事之人为郑芝龙三弟，郑芝豹，因为靠近福建，所以岛上驻军不多，只有一千五百左右，分别驻守于安平（今台湾台南市）和鸡笼（今台湾基隆市）两地。”
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