但是，李适在削藩过程中，利用藩镇打藩镇，导致了参与朝廷削藩战役的幽州节度使朱滔等人的不满。结果，形势发生逆转，卢龙节度使朱滔自称冀王、成德王武俊称赵王、淄青李纳称齐王、魏博田悦称魏王，“四镇”以朱滔为盟主，联合对抗朝廷。
淮西节度使李希烈也自称天下都元帅、太尉、建兴王，与四镇勾结反叛，战火一下从河北蔓延到河南，而且东都告急。李适准备调往淮西前线平叛的泾原兵马途经长安时，因为没有得到梦寐以求的赏赐，加上供应的饭菜又都是糙米和素菜，士兵发生了哗变，这就是历史上着名的“泾原兵变”。李适仓皇出逃到奉天，乱军拥立朱滔的兄长、曾担任泾原军统帅的朱泚，称大秦帝，年号应天。朱泚进围奉天，前线李晟、朔方节度使李怀光等军从河北撤军勤王，李适的削藩之战被迫终止。
李适痛下“罪己诏”，声明“朕实不君”，公开承担了导致天下大乱的责任，表示这都是自己“失其道”引起的，在诏书中宣布，李希烈、田悦、王武俊、李纳等人叛乱是因为自己的失误，所谓“朕抚御乖方，致其疑惧”，故而赦免了这些叛乱的藩镇，表示今后“一切待之如初”。除了朱泚以外，甚至连朱滔也予以宽大，许其投诚效顺。
从此，开始调整了对藩镇用兵的政策，王武俊、李纳、田悦见到大赦令，取消了王号，上表谢罪。由于朔方节度使李怀光联络朱泚反叛，李适又不得不再次逃往梁州避乱，一直到李晟打败朱泚、收复京师，李适才得以重返长安，结束了颠沛流亡的生活。马燧收复河中，李怀光兵败自杀，淮西将陈仙奇杀李希烈投降，李适就任命陈仙奇为节度使，淮西兵马使吴少诚杀陈仙奇，李适又任命吴少诚为节度使留后。
经历数次的变乱之后，李适开始委任亲信宦官为禁军统帅，并在全国范围内增收间架、茶叶等杂税，导致民怨日深，他对藩镇多事姑息，晚年对淮西镇用兵失利，致使藩镇的势力日渐增强。
除此之外，李适在位时，曾根据宰相李泌的建议，北和回纥、南和南诏、西结大食、天竺，打击吐蕃，成功扭转对吐蕃的战略劣势，为唐宪宗的“元和中兴”创造了较为有利的外部环境。
各宗室、外戚都前来宫中向李适祝贺，唯独太子李诵因病无法前来，李适因而流泪哀叹，自此一病不起，在二十多天中，内宫与外廷讯息中断。李适在长安会宁殿驾崩，享年六十四岁，群臣为其上谥号神武孝文皇帝，庙号德宗，葬于崇陵。
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