同年的4月27日，米格尔·洛佩斯·德莱加斯皮（Miguel López de Legazpi）在菲律宾创立首个永久的西班牙殖民地，马尼拉大帆船正式开始服务。
这些大帆船把货物经太平洋从亚洲运载到墨西哥海岸的阿卡普尔科。然后，货物又在墨西哥运上西班牙珍宝船队，最后运返西班牙。1572年，西班牙为了促进此贸易活动，建立了马尼拉。
勒班陀战役终结了奥斯曼帝国在地中海的海洋大国地位。
法国宗教战争初期，西班牙击败法国，使腓力二世野心壮大。1565年，奥斯曼军队企图登陆战略地带、有圣约翰骑士团守卫的马耳他，被西班牙击退。
奥斯曼帝国苏丹苏莱曼大帝在翌年去世，其较为平庸的儿子塞利姆二世继位，令腓力更有信心，决定主动进攻。
1571年，查理五世的私生子奥地利的唐胡安领导西班牙、威尼斯共和国和欧洲志愿者的舰队，在勒班陀战役击溃奥斯曼舰队。
此乃海军历史一场重要战役，因为奥斯曼帝国失去了在地中海的海上霸权。西班牙的胜利，加上腓力二世背负着反宗教改革的任务，使西班牙的国威和海外强权达至顶峰。
西班牙只有短暂的太平盛世。1566年，加尔文主义者在尼德兰发生动乱，促使费尔南多·阿尔瓦雷斯·德托莱多领军到该地维持治安。
1568年，沉默者威廉尝试把阿尔瓦公爵逐出尼德兰，但是失败。一般认为，这些冲突是八十年战争爆发的序幕，最终令尼德兰联合省获得独立。
西班牙依靠尼德兰得到大量财富，尤其来自重要港口安特卫普。于是，西班牙政府致力维持治安和对尼德兰诸省的控制。
1572年，一群称为“海上乞丐”（Watergeuzen）的尼德兰私掠者占领数个尼德兰沿海市镇，并反对西班牙统治，支持沉默者威廉。
战争使西班牙陷入困境，甚至可谓深陷泥淖。1574年，莱顿围城战中，尼德兰人摧毁堤坝，导致广泛水浸，使路易斯·德苏尼加-雷克森斯（Luis de Zú?iga y Requesens）领导的西班牙军队撤退。
1576年，腓力二世面临严重财政问题。他麾下八万人军队正在占领尼德兰，其军费与在勒班陀战役取胜的舰队相若。而且，公海海盗问题日趋严重，使美洲殖民地带来的收入减少。
故此，他被迫宣布破产。不久后，尼德兰的西班牙军队叛变，夺取安特卫普并到原本和平的南尼德兰抢掠，使当地部分城市也加入叛乱。西班牙选择谈判，于1579年成立阿特雷赫特联盟（Union of Atrecht；又称为阿拉斯联盟），使大部分南部省份再度恢复和平。
上述协议规定所有西班牙军队离开尼德兰。而且在1580年，阿维什王室最后成员、葡萄牙国王恩里克一世去世，让腓力二世有巩固其权利的机会。
腓力宣称拥有葡萄牙王位的继承权，并在6月下令阿尔瓦公爵带兵到里斯本，确保他能获得王位。7月，安托尼奥一世在葡萄牙登位，但在一个月后被阿尔瓦公爵击败。阿尔瓦公爵和西班牙驻军，在里斯本并不比在鹿特丹更受欢迎。
最后，腓力二世开始统治葡萄牙，西班牙哈布斯堡王朝以共主邦联的关系，统治葡萄牙六十年。两国合并，让腓力同时统治几乎整个已发现的新世界，以及在非洲和亚洲的庞大贸易帝国。
腓力二世为了令新建立的葡萄牙王国稳定，把首都搬迁到大西洋海港里斯本。1582年，他又重新迁都到马德里。至此，西班牙的统治模式确立。
一评论人指，海洋力量对西班牙国王最重要，尤甚于任何统治者。唯有海上力量，能令一个社区向如此远的地方扩展。
1638年，研究战略的评论人则认为：“西班牙军队最适宜拥有的力量，正在海上，但是这国家问题太着名了，即使我认为是时候评论它，我都不应该这样做。”
当时，西班牙需要军队负责占领葡萄牙，以稳定对其之统治。而在1576年破产的西班牙，就仍然在恢复元气。
1584年，奥兰治的威廉被一名神志不清的天主教徒刺杀。这位受尼德兰人欢迎的抗争领导人之死，似乎能令战争结束，但事实恰恰相反。
1586年，伊丽莎白一世出兵支持尼德兰和法国的新教徒，其部下弗朗西斯·德雷克在加勒比海和太平洋攻击西班牙商船，并特地主动进攻港口加的斯。
1588年，为了停止伊丽莎白一世的干预，腓力派遣无敌舰队以攻击英军。当时天气良好，英格兰派遣较小型和敏捷的战舰，而且得到在尼德兰的间谍帮助，得以做好做战准备。
结果，英军击败了为数更多、防备更佳的西班牙战舰。虽然西班牙遭受重大挫败，但随后的德雷克-诺里斯远征（1589年）是英西战争（1585至1604年）的转捩点，使西班牙占上风。
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